Лихорадка денге без температуры

Что такое лихорадка денге? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Темник Е. И., инфекциониста со стажем в 4 года

Определение болезни. Причины заболевания

Лихорадка денге (от исп. danguero — денди) — острое зооантропонозное (общее для человека и животных) арбовирусное инфекционное заболевание, передающееся трансмиссивным путём, то есть при укусах кровососущих членистоногих переносчиков. Оно характеризуется развитием интоксикации, лихорадки, суставного и геморрагического синдромов. Название “денди” указывает на изменение походки у больных в связи с развитием суставного синдрома.

Вирусные геморрагические лихорадки, распространяясь достаточно широко во всех странах мира, в большинстве своём поражают жителей тропических регионов. Однако в связи с бурным развитием туризма, в том числе и в достаточно экзотические страны “третьего мира”, в настоящее время происходит рост инфекционных неэндемичных заболеваний (не встречающихся в нашей стране). К числу таких болезней можно отнести отдельную группу вирусных тропических лихорадок, среди которых лихорадка денге.

Возбудителем лихорадки является вирус рода Flavivirus, а переносчиками — самки комаров рода Aedes: Aedes aegypti и Aedes albopictus в большинстве случаев.

Ареал распространения болезни включает в основном тропические и субтропические зоны: Южную и Юго-Восточную Азию; страны Африки, расположенные южнее Сахары; Центральную и Южную Америку, включая регион Карибского моря; страны Океании и Австралии.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), за последние десятилетия число случаев лихорадки денге во всём мире резко возросло. Ежегодно насчитывается примерно 50 млн заболевших, при этом 21 тысяча из них умирает.

В Российской Федерации лихорадка денге наблюдается с 2010 года, а официально её стали регистрировать с 2012 года. Все случаи были завозными, в основном при посещении нашими туристами таких стран, как Таиланд, Вьетнам, Бангладеш, Индия. За первое полугодие 2018 года на территории РФ было зарегистрировано 148 случаев лихорадки.

К группам риска относятся люди старше 65 лет, имеющие сахарный диабет, гипертензию и почечную недостаточность.

Симптомы лихорадки Денге

Инкубационный период лихорадки денге длится от 3 до 14 дней, чаще 4-7 суток с момента укуса инфицированного комара. Болезнь в среднем длится 2-7 дней и заканчивается выздоровлением.

Среди основных синдромов заболевания следует выделить:

• синдром интоксикации — головная боль (55,4 %), боль в области орбиты глаза, общая слабость, недомогание, тошнота, рвота;
• синдром лихорадки (96,1 %) — повышение температуры тела до 40-41 °C, которое носит двухволновый характер;
• суставной синдром (68,5 %) — боли в мышцах, суставах;
• синдром лимфаденопатии — увеличение лимфатических узлов;
• синдром конъюнктивита — гиперемия конъюнктив (покраснение, вызванное притоком крови);
• синдром экзантемы (53,7 %) — на 4-5-й день может появиться петехиальная сыпь.

В тяжёлых случаях возникают:

• геморрагический синдром (73 %) — повышенная кровоточивость сосудов, накожные и слизистые кровоизлияния, внутренние кровотечения;
• инфекционно-токсический шок.

Следует отметить вариабельность клинических симптомов.

У детей и людей старших возрастных групп болезнь протекает более тяжело, напоминая в своём начале “простудное” заболевание: лихорадка, выделения из носа, боли при глотании.

Лихорадка денге является системным и динамичным заболеванием, которое при поздней диагностике или неверной тактике лечения может привести к серьёзным последствиям, вплоть до летального исхода. В то же время, в большинстве случаев оно протекает в лёгкой форме и не требует стационарного лечения.

Классическая лихорадка денге носит доброкачественный характер, тогда как её геморрагическая форма чаще имеет тяжёлое течение с развитием тромбогеморрагического синдрома и встречается в основном у местных жителей. Также для этой формы характерно нарушение проницаемости сосудов, тромбоцитопения (повышенная кровоточивость вследствие уменьшения количества тромбоцитов), резкое снижение артериального давления, нарушение кровообращения с уменьшением объёма циркулирующей крови и развитие шока. Все это может привести к смерти.

Патогенез лихорадки Денге

Патогенез заболевания до сих пор остается недостаточно ясным.

В сочетании с геморрагическим синдромом и шоком лихорадка чаще развивается у детей и лиц старших возрастных групп, а также у людей, ранее перенёсших эту болезнь. Это связано с действием не нейтрализующих перекрестных антител, образованных при первичном инфицировании или полученных от матери при рождении. Эти антитела связываются с антигенными детерминантами (частями молекул, которые распознаются иммунной системой) на поверхности гетерологичного вируса и способствуют его повторному проникновению в клетки.

Вирус лихорадки денге проникает через кожу во время присасывания инфицированного москита. Его размножение осуществляется в клетках макрофагально-моноцитарной системы.

При тяжёлой форме лихорадки в результате повреждающего действия вируса на сосуды микроциркуляторного русла происходит выход плазмы в ткани и межтканевое пространство (плазморрея). Вследствие этого возникает коагулопатия потребления (нарушение свертывающей системы крови), ведущая к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС). Этот синдром характеризуется образованием тромбов в мелких кровеносных сосудах, помимо этого может возникнуть септический шок, при котором ухудшается кровообращение и нарушается доставка кислорода и других питательных веществ к тканям.

К причинам тромбоцитопении следует отнести следующие факторы:

• вирус-индуцированное подавление кроветворения на уровне костного мозга;
• образование антител, перекрестно реагирующих с тромбоцитами;
• дисфункция эндотелия (клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных, лимфатических сосудов и сердечных полостей).

Выход плазмы крови за пределы сосудистого русла, согласно последним данным, обусловлен скорее функциональными, нежели прямыми повреждающими эффектами на эндотелиальные клетки.

Активация инфицированных моноцитов и Т-клеток, система комплемента (комплекса сложных белков крови), цитокины (белки, передающие сигналы иммунной системе) и другие медиаторы воспаления также способствуют возникновению дисфункции эндотелия.

Вирус циркулирует в крови во время острой фазы заболевания, и его выведение из клеток крови обычно совпадает со спадом лихорадки.

Предполагается, что гуморальный (осуществляемый через жидкости тела) и клеточный иммунные ответы выводят вирус посредством генерации нейтрализующих антител и активации кровяных клеток, которые обнаруживают и уничтожают патогены (CD-4 и CD-8 T-лимфоцитов). После перенесённой инфекции серотип-специфические и перекрестные антитела и CD-4, CD-8 T-лимфоциты могут быть обнаружены в крови в течение нескольких лет.

Таким образом, патогенез тяжёлой лихорадки денге связан со временным и обратимым дисбалансом медиаторов воспаления (цитокинов и хемокинов), который, возможно, обусловлен высокой ранней вирусной нагрузкой и ведёт к дисфункции эндотелия сосудистого русла, нарушению работы свертывающей системы, а затем к выходу плазмы из кровеносного русла в ткани, шоку и кровотечениям.

Классификация и стадии развития лихорадки Денге

Выделяют два основных клинических варианта лихорадки:

• классическая лихорадка денге;
• лихорадка денге с геморрагическим синдромом и шоком.

Заболевание начинается остро, протекает циклично и традиционно состоит из трёх периодов: лихорадочного, критического и реконвалесценции.

Лихорадочный период возникает внезапно на фоне полного здоровья и обычно сопровождается такими симптомами:

• гиперемия лица — сильное покраснение;
• кожные эритемы — красные пятна, вызванные воспалением и расширением подкожных капилляров;
• генерализованное акне;
• миалгии — воспаление мышечных волокон;
• суставная и головная боли.

У отдельных больных отмечают боль в горле при глотании, инъекции склеральных сосудов и в области слизистой оболочки ротоглотки. Отсутствие аппетита, тошнота и рвота также имеют место быть.

Следует отметить, что ввиду отсутствия какой-либо специфики, отличить тяжёлую лихорадку от нетяжёлой непросто. Поэтому в данный период важен тщательный мониторинг больного на предмет развития так называемых “тревожных знаков”:

• боль в животе или возникновение симптомов раздражения брюшины;
• персистирующая, неукротимая рвота;
• отёки;
• массивные кровотечения;
• сонливость или беспокойство;
• увеличение размеров печени на 2 см и более;
• повышение уровня гематокрита (объёма красных кровяных клеток в крови) на фоне резкого падения числа лейкоцитов периферической крови.

В то же время лёгкие проявления геморрагического синдрома, такие как петехиальная сыпь, кровоточивость десен, носовые кровотечения часто встречаются в данном периоде. Массивные вагинальные кровотечения у женщин детородного возраста и гастроинтестинальные (желудочно-кишечные) кровотечения крайне редки. Печень обычно мягкой консистенции и остается увеличенной в течение нескольких дней от начала периода.

К моменту спада лихорадки, когда температурный уровень держится в пределах 37,5-38 °C или ниже, обычно на 3-7 сутки болезни, может произойти резкое повышение проницаемости сосудистой стенки, выход плазмы за пределы кровеносного русла и, как следствие, снижение гематокрита. Этот момент ознаменовывает начало критического периода, который длится в среднем 24-48 часов. Прогрессирующая лейкопения (снижение уровня лейкоцитов) с последующей тромбоцитопенией обычно предшествует выходу плазмы.

В этот момент пациентам, у которых проницаемость сосудов не повысилась, становится лучше, состояние же других резко ухудшается в связи с резким выходом жидкой части крови за пределы сосудистого русла. Выявляются плевральный выпот (скопление жидкости в плевральной полости) или/и асцит (скопление жидкости в брюшной полости), выявляемые дополнительными методами клинических исследований (УЗИ органов брюшной полости и плевральных полостей, рентгенография и КТ органов брюшной полости и грудной клетки). Шок наступает в том случае, когда критическое количество плазмы выходит за пределы сосудов. Его возникновению обычно предшествуют характерные симптомы. Температура тела при этом может быть ниже нормы. По мере прогрессирования шока, постоянное пониженное кровоснабжение органов ведёт с тяжёлой полиорганной недостаточности (поражению нескольких органов или систем), метаболическому ацидозу (нарушению кислотно-щелочного баланса в крови) и ДВС-синдрому. Вместо снижения уровня лейкоцитов наблюдается повышение их числа, в связи с массивным кровотечением. В то же время такие тяжёлые органные повреждения, как гепатит, энцефалит или миокардит, а также кровотечения различных локализаций, могут возникнуть и без явлений выхода плазмы и шока.

Те больные, которые выздоравливают к концу лихорадочного периода после спада температуры, переносят классическую лихорадку денге. Некоторые пациенты переходят в критическую фазу без периода спада температуры. В этом случае важен тщательный мониторинг общего анализа крови на предмет снижения уровня лейкоцитов и повышения объёма красных кровяных клеток.

У некоторых пациентов может наблюдаться сыпь по типу “белых островов в красном море”. Другие отмечают генерализованный зуд. В данном периоде также характерны брадикардия и электрокардиографические изменения.

Если больной переживает критический период, в последующие 24-72 часа происходит обратное всасывание жидкости по градиенту концентрации. Общее состояние улучшается, аппетит восстанавливается, желудочно-кишечные симптомы ослабляются, движение крови по сосудам стабилизируется и восстанавливается объём мочи.

Осложнения лихорадки Денге

К осложнениям лихорадки денге можно отнести следующие:

• инфекционно-токсический шок;
• ДВС-синдром;
• респираторный дистресс-синдром (воспалительное поражение лёгких, с развитием отёка лёгочной ткани);
• тяжёлые кровотечения;
• острую печёночную недостаточность;
• острую почечную недостаточность;
• кардиомиопатию;
• энцефалопатию или энцефалит.

Перегрузка жидкостью с объёмным её скоплением в плевральной и брюшной полости обычно сопутствуют острому респираторному дистресс-синдрому при тяжёлой форме лихорадки денге. Проявления этого синдрома включают отёк легких и тяжёлое нарушение кислотно-щелочного баланса в крови.

Кроме этого, к осложнениям лихорадки можно отнести как повышение так и снижение уровня сахара в крови даже при отсутствии сахарного диабета в анамнезе. Электролитные и кислотно-основные сдвиги также характерны, что может быть связано с рвотой или диареей, либо с использованием гипотонических растворов с целью коррекции обезвоживания организма. Могут наблюдаться гипонатриемия (снижение концентрации ионов натрия), пониженный или повышенный уровень ионов калия, дисбаланс содержания кальция. Следует помнить о возможности коинфекции (заражения несколькими видами вирусов) и присоединения инфекции во время госпитализации или при посещении больницы.

Диагностика лихорадки Денге

Лихорадку денге в лихорадочном периоде необходимо отличать от следующих заболеваний:

• по гриппоподобному синдрому — аппендицит, перфоративная язва желудка), кетоацидоз, тромоцитопатии, почечная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром и дебют системного заболевания соединительной ткани.

  Лабораторная диагностика включает в себя выполнение общеклинических и биохимических анализов крови, мочи, показателей гемостаза, определение группы крови и резус фактора.

  Инструментальная диагностика заключается в проведении ультразвуковых, а при необходимости и рентгенологических методов обследования.

  Специфическая лабораторная диагностика направлена на идентификацию РНК вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в плазме крови до 5 дня заболевания. По окончании острой фазы болезни предпочтение отдается серологическим методам (исследованиям сыворотки крови), например, эффективен иммуноферментный анализ (ИФА) крови на антитела IgM в течение первых двух недель от момента начала заболевания и IgG после сероконверсии (периода выработки иммунитетом антител для борьбы с потенциальной угрозой).

Лечение лихорадки Денге

Специфическая химиотерапия не разработана. Проводят симптоматическое и патогенетическое лечение, которое заключается в адекватной оральной регидратации в соответствии с весом больного при лёгкой форме лихорадки денге без “тревожных знаков” или парентеральной (внутривенной) регидратации. В связи с лихорадкой и анорексией у больных часто отмечается обезвоживание. Именно поэтому быстрое введение жидкости в начале заболевания уменьшает риск развития осложнений.

Эффективность лечения определяется быстрым установлением диагноза и срочным началом лечения. В качестве жаропонижающих лекарственных средств предпочтение отдается парацетамолу.

До и после внутривенного введения растворов необходим тщательный мониторинг уровня объёма красных кровяных клеток. Также с целью коррекции объёма циркулирующей крови рекомендуется использование изотонических солевых растворов.

Не рекомендуются внутримышечные инъекции. Переливание свежей крови показано при развитии острой кровопотери и шока.

Терапия заключается в адекватной инотропной (повышающей артериальное давление) поддержке, заместительной почечной терапии, возможном использовании глюкокортикостероидов (аналогов естественных гормонов коры надпочечников).

Прогноз. Профилактика

Прогноз нетяжёлой лихорадки денге благоприятный: заболевание заканчивается полным выздоровлением с формированием сероспецифического иммунитета.

Прогноз тяжёлой формы лихорадки с геморрагическим синдромом и шоком серьёзный: частота летальных случаев колеблется от 1,5 до 23 %.

В 2015 году компания Sanofi Pasteur разработала первую вакцину против лихорадки денге. Она получила название Dengvaxia® (CYD-TDV). В 20 странах её уже одобрили для применения среди людей в возрасте 9-45 лет в эндемичных районах.

В апреле 2016 года появились условные рекомендации ВОЗ по использованию вакцины в высокоэндемичных областях, где число людей с положительным результатом теста на заболевание составляет 70 % или выше. В ноябре 2017 года стали известны результаты дополнительного анализа, который проводился с целью выяснить наличие или отсутствие антител в сыворотке людей (серологический статус) в момент вакцинации. Исследования показали, что вакцина против лихорадки денге эффективна и безопасна для людей, которые ранее уже перенесли заболевание (для серопозитивных пациентов). Однако у людей, которые до вакцинации никогда не болели лихорадкой (серонегативных пациентов), повышался риск тяжёлой формы болезни в случае последующего естественного инфицирования.

Единственным способом контроля и профилактики распространения вируса денге на сегодняшний день является борьба с комарами-переносчиками.

Список литературы

• Бронштейн А.М. Тропические болезни и медицина болезней путешественников. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 528 с.
• Всемирная организация здравоохранения. Денге и тяжелая денге. — 2019. [Электронный ресурс]. Дата обращения: 01.05.2019.
• Мойсова Д.Л. Вирусные геморрагические лихорадки // Социально-значимые и особо-опасные инфекционные заболевания: материалы V всероссийской научно-практической конференции с международным участием. — Сочи, 2018.
• Lee M.S., Hwang K.P., Chen T.C., Lu P.L., Chen T.P. Clinical characteristics of dengue and dengue hemorrhagic fever in a medical center of southern Taiwan during the 2002 epidemic // J Microbiol Immunol Infect. — 2006; 39(2): 121-9.
• World Health Organization. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control: new edition. — Geneva, 2009.
• Rigau-Perez J.G. et al. Dengue and dengue haemorrhagic fever // Lancet. — 1998; 352: 971-977.
• Phuong CXT et al. Evaluation of the World Health Organization standard tourniquet test in the diagnosis of dengue infection in Vietnam // Tropical Medicine and International Health. — 2002; 7: 125-132.
• Balmaseda A. et al. Assessment of the World Health Organization scheme for classification of dengue severity in Nicaragua // American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. — 2005; 73: 1059-1062.
• Nimmannitya S. Clinical spectrum and management of dengue haemorrhagic fever // Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health. — 1987; 18(3): 392-397.
• Harris E., et al. Fluid intake and decreased risk for hospitalization for dengue fever, Nicaragua // Emerging Infectious Diseases. — 2003; 9: 1003-1006.