Метод ускоренного старения при повышенной температуре

Срок
действия с 01.07.1983
до 31.12.1985

РАЗРАБОТАНА: Всесоюзным
ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательским
химико-фармацевтическим институтом им.С.Орджоникидзе.

Директор Р.Г.Глушков

Руководитель темы
К.С.Шаназаров

Исполнители:
М.С.Гойзман

Р.М.Шакулова

ВНЕСЕНА: Техническим
управлением Министерства медицинской промышленности.

Начальник управления
Х.Ш.Чибиляев

ПОДГОТОВЛЕНА К
УТВЕРЖДЕНИЮ: Управлением по внедрению новых лекарственных средств и
медицинской техники Министерства здравоохранения СССР.

Начальник управления
Э.А.Бабаян

УТВЕРЖДЕНА: Министерством
медицинской промышленности 5 октября 1982 года и Министерством
здравоохранения СССР 30 ноября 1982 года.

ВВЕДЕНА В ДЕЙСТВИЕ
Приказом Министерства здравоохранения СССР и Министерства
медицинской промышленности 18 апреля 1983 года N 430/224.

Закреплена за Всесоюзным
ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательским
химико-фармацевтическим институтом им.С.Орджоникидзе.

1.
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

1.1. Настоящая
“Инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности
лекарственных средств на основе метода “ускоренного старения при
повышенной температуре” составлена в развитие пункта 1.2.1 ОСТ
42-2-72 “Лекарственные средства. Порядок установления сроков
годности” в целях введения единого порядка экспериментального
хранения лекарственных средств при повышенной температуре,
проводимого для установления их сроков годности.

1.2. Инструкция
распространяется на лекарственные средства – субстанции,
представляющие собой вещества с установленным химическим строением
и готовые лекарственные формы, содержащие указанные вещества в
качестве действующего начала. Инструкция не распространяется на
растительное сырье, полипептиды, белковые, эндокринные и другие
препараты биологического происхождения, не имеющие установленного
состава или содержащие компоненты с неустановленной химической
структурой.

Примечания:

1. При проведении работ
по увеличению срока годности лекарственных средств с трех до пяти
лет использование метода “ускоренного старения” не допускается.
Такие работы должны проводиться согласно ОСТ 42-2-72 “Лекарственные
средства. Порядок установления срока годности”.

2. В случае изменения
упаковки лекарственных средств, имеющих утвержденный срок годности,
метод “ускоренного старения” может быть использован для
установления срока годности, равного ранее утвержденному для
данного препарата.

3. При работе с
антибиотиками и их лекарственными формами метод “ускоренного
старения” может применяться для определения первичного срока
годности нового лекарственного средства либо подтверждения ранее
установленного срока годности в связи с изменением упаковки.
Первичный срок годности, установленный методом “ускоренного
старения” для антибиотиков и их лекарственных форм, не должен
превышать двух лет.

1.3. Метод “ускоренного
старения” заключается в выдерживании испытуемого лекарственного
средства при температурах, превышающих температуру его хранения.
При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в
лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со
временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при
повышенной температуре промежуток времени, в течение которого
контролируемые показатели качества лекарственных средств
сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок
годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности
при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить
время, необходимое для установления срока годности.

1.4. По результатам,
полученным в процессе “ускоренного старения” лекарственных средств,
можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру
хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности.

1.5. Срок годности
при температуре хранения связан с экспериментальным сроком годности
при повышенной температуре
экспериментального хранения следующей приближенной зависимостью

где
коэффициент соответствия .

В
настоящей инструкции температурный коэффициент скорости химической
реакции принят равным 2.

Примечания.

1. Приведенная
зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4 кратном росте
скоростей химических реакций при увеличении температуры на
10°С.

2. Настоящая инструкция
не исключает использования в отдельных случаях экспериментально
определенных уточненных значений коэффициента , а также прогнозирования сроков годности на
основании более строгих зависимостей, например, уравнения
Аррениуса.

1.6. В табл.1 приведены
значения коэффициентов соответствия для различных значений разности температур
экспериментального и обычного хранения при 2.

Таблица
1

()°С	10	20	30	40	50	60	70
	2	4	8	16	32	64	128

Примечание. Обычно
принимается равной 20°С.

2.
УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ РАБОТ ПО МЕТОДУ “УСКОРЕННОГО СТАРЕНИЯ”

2.1. Работы по
установлению сроков годности лекарственных средств методом
“ускоренного старения” выполняют организации, разрабатывающие
лекарственные средства, или предприятия, их изготовляющие.

2.2. Для опытов по
“ускоренному старению” лекарственных средств должны использоваться
термостаты, термошкафы, климатические камеры или другие устройства,
позволяющие автоматически поддерживать заданную температуру
экспериментального хранения в течение всего опыта с точностью ±1°С.

Примечание. Могут быть
применены, например, следующие устройства: термостаты ТС 80 или ЗЦ
1125 М (СССР), термостат TV-51 (ЧССР).

2.3. Изучение образцов
лекарственных средств с целью установления сроков их годности
ведется в таре и упаковке, указанных в НТД, а для новых
лекарственных средств – в таре и упаковке, рекомендованных
организацией-разработчиком. Упаковка для гигроскопичных
лекарственных средств должна быть выбрана с учетом данных,
полученных согласно “Инструкции по проведению работ по изучению
устойчивости лекарственных средств-субстанций к воздействию влаги и
других химически активных компонентов воздуха” (И-64-15-77). Если
лекарственное средство выпускается в крупной фасовке, то его
необходимо расфасовать в меньшую тару из того же материала и
аналогично укупорить.

2.4. Наиболее высокая
температура экспериментального хранения должна обеспечивать
получение результатов, необходимых для оценки сроков годности, в
кратчайшие промежутки времени. Однако, эта температура не должна
превышать пределов, за которыми происходят изменения агрегатного
состояния лекарственного средства или разрушение упаковочного
материала.

2.5. Рекомендуются
следующие предельные температуры экспериментального хранения:

для индивидуальных
веществ 60°С;

для таблеток, капсул,
инъекционных растворов и присыпок 60°С;

для мазей, линементов и
шприц-тюбиков 40°С;

для суппозиториев и
аэрозолей 30°С.

Воздействие света на
испытуемые образцы должно быть исключено.

Примечание.
Экспериментальное хранение индивидуальных веществ, капсул,
таблеток, при наличии предварительных данных об их высокой
термической устойчивости, может проводиться при температурах,
превышающих 60°С.

3.
ПРОВЕДЕНИЕ ОПЫТОВ ПО “УСКОРЕННОМУ СТАРЕНИЮ” ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ

3.1. Определение сроков
годности методом “ускоренного старения” должно проводиться на трех
сериях (партиях) лекарственного средства. В отдельных случаях
допустимо использование двух серий (партий) лекарственного
средства.

Примечание. Не
допускается проводить изучение лекарственных форм с использованием
серий (партий), приготовленных из одной серии (партий)
субстанции.

3.2. Температура
экспериментального хранения () должна не менее, чем на десять градусов
превышать температуру хранения ().

3.3. Наблюдение за
качеством изучаемых образцов лекарственных средств должно
проводиться по показателям, предусмотренным требованиями НТД.
Показатели, которые в процессе хранения не могут изменяться,
контролируются только в момент закладки лекарственного средства на
экспериментальное хранение. В тех случаях, когда методы испытаний,
предусмотренные в НТД не позволяют зафиксировать изменения качества
лекарственного средства, происходящие при экспериментальном
хранении, целесообразно проведение дополнительных исследований,
результаты которых дают возможность принять научно-обоснованное
решение при установлении срока годности данного лекарственного
средства. При этом соответствующие методики (при необходимости)
могут быть введены в НТД в установленном порядке.

Примечание: Распадаемость
таблеток (капсул), снижающаяся в процессе “ускоренного старения”,
не может служить критерием установления срока годности, если
температура экспериментального хранения превышает 40°С.

3.1. Показатели качества
лекарственных средств в процессе “ускоренного старения” определяют
через промежутки времени, эквивалентные шести месяцам хранения при
обычных для данного лекарственного средства условиях. Необходимая в
этом случае периодичность контроля показателей качества в
зависимости от температуры экспериментального хранения представлена
в табл.2 (А=2).

Таблица
2

()°С	10	20	30	40	50	60	70
Периодичность контроля показателей качества	92 сут	46 сут	23 сут	11,5 сут	6 сут	69 ч

Источник

Температура влияет на скорость химических реакций. Как правило, при повышении температуры скорость химических реакций увеличивается.

Зависимость скорости реакции от температуры приближенно описывается эмпирическим правилом Вант-Гоффа. Оно читается так:

при повышении температуры на 10° скорость реакций увеличивается примерно в 2-4 раза.

– температурный коэффициент скорости реакции, принимающий значения от 2 до 4.

Если же температура возрастает от t1 до Т2, то для небольших интервалов температур правило Вант-Гоффа выполняется в виде:

, откуда .

Правило Вант-Гоффа используется в методе “ускоренного старения лекарственной формы”.

Метод позволяет определять:

1. Срок годности (время хранения) лекарственной формы.

2. Условия хранения (температуру, при которой обеспечивается заданный срок годности).

Под сроком годности подразумевают время, в течение которого препарат сохраняет 90% своей фармакологической активности, т.е. время, в течение которого превращению подвергается 10% действующего начала (лекарственного вещества в лекарственной форме). Для некоторых препаратов эта цифра составляет 5%.

Для определения срока годности лекарственного препарата образец препарата выдерживают при повышенной температуре Т2 по сравнению с температурой хранения t1. Повышение температуры ускоряет течение процессов, приводящих к потере активности препарата при температуре хранения.

Температура опыта выбирается такой, чтобы она не вызывала дополнительных побочных превращений и была на 10nвыше температуры хранения (n – целое число).

Итак: t1 -температура хранения лекарственного препарата;

Т2 – температура опыта.

Т2 = t1+10n

Определяют время t2, в течение которого превращению подвергается 10% действующего начала, что соответствует массе m.. На основании полученной величины рассчитывают скорость превращения лекарственного вещества при температуре Т2:

(1)

– константа скорости реакции превращения лекарственного вещества при Т2,

– его начальная концентрация.

По этой же закономерности можно было бы рассчитать скорость превращения лекарственного вещества при температуре Т1

(2)

– константа скорости реакции превращения лекарственного вещества при t1,

– время хранения (срок годности).

разделив (1) на (2), получаем: , откуда .

Далее для расчета применяется правило Вант-Гоффа: , но Т2 – t1 = t1+ 10n – t1 = 10n, следовательно, , откуда

Было принято допущение, что γ = 2. Для более точного определения срока годности данным методом необходимо экспериментально определить γ для данного превращения.

Более точную математическую зависимость скорости реакции от температуры устанавливает уравнение Аррениуса. Эмпирическоеуравнение Аррениуса имеет вид:

– константа скорости, Т – температура, А и В – эмпирические константы.

Уравнение показывает линейную зависимость от .. Аррениусом было установлено, что график этой зависимости имеет следующий вид:

Рис.1.

Для нахождения физического смысла константы А уравнения Аррениуса используют уравнение изобары химической реакции, устанавливающее зависимость константы равновесия обратимой химической реакции от температуры:

– константа равновесия обратимой химической реакции,

– тепловой эффект реакции.

Если принять, что , где – константа скорости прямой реакции, – константа скорости обратной реакции, а величину рассматривать как разность двух энергетических величин и ,т. е. ,то сделав элементарные математические преобразования и приняв некоторые допущения, можно получить:

– уравнение Аррениуса в дифференциальнойформе.

Дальнейшее математическое преобразование дает уравнение вида:

– аналитическоеуравнение Аррениуса. (см. вывод -учебник В. А.Киреева, §198).

Сопоставляя аналитическое и эмпирическое уравнения Аррениуса, получаем, что эмпирическая

константа . Величина Еа – энергия активации.

Если в аналитическом уравнении Аррениуса константу В заменить на , уравнение будет иметь вид: и его можно записать так:

уравнение Аррениуса в экспоненциальнойформе (е – основание натурального логарифма).

– предэкспоненциальный множитель – величина, пропорциональная общему количеству столкновений всех молекул в единице объема за единицу времени.

Аналитическое уравнение Аррениуса в виде обосновывает обратный характер линейной зависимости от (См. рис.1).

Физический смысл энергии активации.

Условием протекания реакции является столкновение молекул, однако еще Аррениус указал, что не каждое столкновение приводит к химическому превращению. Столкновения между частицами, приводящие к химическому превращению, называют эффективными.Они возможны между активными молекулами. Активныминазываются молекулы, обладающие в момент столкновения необходимым избытком энергии по сравнению со средней величиной и способные вступать в химическое взаимодействие. Среди молекул при заданных условиях всегда имеются молекулы, обладающие избытком энергии, достаточным для химического взаимодействия – активные молекулы.

Число активных молекул N связано с общим числом молекул в системе No соотношением:

В это уравнение также входит величина Еа.Дадим такое определение энергии активации:

Энергия активации – это то избыточное количество энергии (по сравнению со средней величиной), которой должны обладать молекулы в момент столкновения, чтобы быть способными к данному химическому взаимодействию.

Проиллюстрировать понятие энергии активации можно с помощью рисунка 17.8 учебника К.И.Евстратовой…(стр.284-285). Необходимо обратить внимание, на то, что разность средних энергий уровней II и I равна тепловому эффекту реакции.

Из анализа рисунка вытекает определение понятию энергетический барьер– минимальный запас

энергии молекул, при котором происходит химическое взаимодействие.

Энергия активации реакции Еа зависит от природы реагирующих веществ и катализатора и не зависит от температуры. Для реакций, протекающих в растворах, энергия активации зависит от природы растворителя.

Скорость реакции зависит от Еа.Чем выше энергия активации, тем при данных условиях меньше активных молекул и ниже скорость реакции.

С повышением температуры быстрее увеличивается скорость той реакции, энергия актива-ции которой выше (обоснование вытекает из анализа уравнения Аррениуса в дифференциальной форме).

В ряде случаев расчет константы скорости по уравнению дает завышенный результат. Чтобы расчетные данные в таких реакциях совпадали с опытными
значениями, в уравнение для расчета константы скорости вводят дополнительный множитель Р,
называемый стерическим фактором.Стерический фактор учитывает пространственную ориентацию молекул в момент столкновения. Уравнение для расчета константы скорости приобретает

вид: –

При неблагоприятной ориентации Р < 1, при благоприятной – Р = 1.

Способы определения энергии активации.

1. Графический:

2. Расчетный, основанный на измерении константы скорости реакции при двух температурах t1 и Т2.

(1)

(2)

Вычитая из первого уравнения второе, получаем:

, откуда

Определив константу скорости реакции при одной температуре (T1) и зная энергию активации реакции, можно рассчитать константу скорости реакции при другой температуре (Т2) по уравнению:

Источник

ZuÝH
àrzI×cçÓÜÍ|¤Âï£8±+K§ñîà%é1O¢SÜ0Â-$ÙY ËmÙVÎ+ôÓÖÖóeKu²ÜS®±ÔEß}j-HÐhJZéÃð¼åKÈ=¿æH+3:U¹|:ÆþIXööT¶’íEF§,Ëc/]16ÞoyyE*ÏNç¢ûµÓêutæ>¿ùÖ(2uòÑa¤ØxVB÷º_J’NûHFÔü$gCN~òL¡îQLå.jJ±ª/¥ùÖÊbç5ÍÅ^óÆÏØúHë¸bßm
3ìÅÍ7Y+¬¸^wÏÀ)ledv©{Cý
Óà¼k0î”OX~¾Ü±Quã½ hlOÂé?×o |-ápòÉç4O÷ÔÞoÂVF¢.ÒQmý)s»Êl)*=;u!´|Lvý|áíNêÐ~%j#×3BCÞÀuKîâ:{.åª]#¹·ïíyûüS»¤^84°ÿù|þD;Bó3äv·.÷ïÔÊèÌµX+Ìjå_µëórwöãÑE¢¶/ØùLX¢î¨²¤;áxQ6-ýW0ümãÐõN]brRyx~f,WLÇõ¼¦°Ó©^Ý}ÀµòùiÜQÙgË²¬´b#ÿ9æ[*MÛæósÞÎï2)6»Gû÷ ÞüùÚ)XÀ-àg_â’u?,û5ýaÉ¼ëÖkÄFÔÂïiÏcð½àG¨üÓhà+[p®?pMÕö(ÕM½Èðþ»’ÇêCgY
¯ÃCLß/hÇTHï5îëÊÎC¶R![lXd7
Úq£`”Ôñ1¸åd](¼áÓU#µÿ°2þB¬çºÇ©¾>[mùTn/5ÛwkÀU:á~õç-tkØQIÒv°óÐR{¡:Xp@jï}=©®ö²P4©YPÝ%îûë8qgÁ¸Î5ÔTÍ?í×÷øO#AÏçîû?8êe³
endstream
endobj
7 0 obj
>
/Annots [ 25 0 R ]
/Contents 8 0 R>>
endobj
8 0 obj
>
stream
xµYßÛ6öîmC¶©´@¦J²eËùá$NsÙ5·¶ö²îX¢{X÷Ð$E+rr¾/²L?R-x}¡¤-Jñå¢¹//Ðð[)qûXß^ü#Tð+þþüA¸ÿYÀ¹Ö(QºB*·ïxÎÓEZ§©Mðg®aD¥3¥.½ûfá§7i£>Ë´¼;KWð{3V0ãçHÆdnh&5© üÂÑáÜÈÈÒd.`$óG/ÄíG°Rüz¡É²GÛ[æp«µ7æ ÝÖ¶ }Ùh`t¾MÜ¹fû¼åhã>tcð5j,EUªá×$½&pÄ
¶Xî,ö¶m÷ÑÂ?þKß_¼Ü¼ÕâÃ¿¢QX©
É* ñy5EV8²-]ÏPËmºQÔ°Q´¬!ê!÷qÃÁ³¼{N*é[0NÞ½HFdIë(Àý
~U½^ï9Ö÷¹Y°v ã9¢57È ÿ2²6öñø?&=6³ÌTtwwÆ÷ÁuZEÃ=ÍX¯_5=Y
·Ü8YËcÚñª8º$o/Ð²,f³#Ý½¬ÿ-Íi2Ãvâ1n(¢PæXâXFEÏaàj~¾$ÎE|Êiå¢ö¬êz#Ô¡sºVùØÉ9vä;~ÐrÛ¶LìÇ¢*¢ìÕ¯92´bWIµöô>-ªÎÈ6´õªÍÏd×%km(2²fMè¡µSëH&Eç,Je¥’{fUa>Åè`ßÎy
{µ”¾©þÌÁ¼¤ZEÑµ¡,µ%ûüÌý.0ÖïVcôÛ^4bá,²(5
5è:½GSrÞo’lÝòB»S9ö%ÚWFÌ¶½üÝ²ß¢üv¯òL`Ç×èCBH¸*²= Þ_DÂ^¡[Yr~Û$óÂ/ ð#|^D#3ÄßPUÒê*|oñ1Ú7Ç>Æ%8Â{;ÒLKGçó6¸uG¤áC)Ä¾}
YÁu^Da=bây×4ÃÆIw8 3¥JåÒtõ¾Xm5Y·¾JTfÂå©ÖÌóRØÒÉÊ¬â3ÏXôã;Ñðù z?ÔÇ£a£´
µ:ZvyB`°Ø

²¿ñÄ¸â°ðeÕ”dªë¨3/]¦>ø¨-K@DS¡¥|X{ÈpÁÇJ”¬pòáoH!Î:*+u?Ò7gøDkG>9ÈÖ’QE¢NöIæT=>i½RPÒzÁ±Ö÷£ðµ£Fdc³/êt¾fÖE!Ææwø^ö¢³cÍ#FtG3ê*ÎA(³=ù
J¿êE¨æÿúC+VìL´:¢Ê»ÐâúiP{ËsSÁ*¹Ã´’lÂÖÕk§´5 ¢LÑ]`þöÓ×ì>ßò=êö¼¥è¶=ÏÁö°{ztÐ«Âÿ¬;¸6ÎJògûö4nÔ:tyjÚ*;çÄ»ãcÃ5è’èdWs%wNsîÚ´·ëÃÎÃ ]oë~Ïû}£½_{¢gû!3P÷·vÄÀÝÉÕ1_&SêYXû°öô[~{h:··d4#vO°è»Å´ï{{-¢è{f
õÝ^nÚðÇycFÊÏ&Mâ>ùøëªe°pIÓÚ%a7¢ß»¾Kî¡ùÓNí-ã1´f.N#Å,½á~R_}î;W¿áÔqµ{3¡|_j¸Õ®:²º¯kTSñH§Ïèà}rÇ!Ñ÷»tc~QPRÛª¦)·Óâæ*.ÐÐ!kwçÝÇ:T[ÖV³Ì*°»GY¹ ³m(ì÷Õîy1àÀkYV ¹rG·ªzmbÙNTÁ£í#úÏAîålÿ¶$ÎÙñ®å;áØú^ì=]èÁÜÝWÉk(¶jùÓ§¶x¼ûâÂFa?gRÔ»sÊ^SR¨|`Ìè´üÆ-:ñ½ýzy²é
endstream
endobj
9 0 obj
>
/Contents 10 0 R>>
endobj
10 0 obj
>
stream
xYKsÛ6Ö'{ê¡MLñÍ AzPÆvR%Ötê[ÓS3ÍLg:¦þýî. HQ!ç`K$A`÷ÛÝoJUúóÈtY¥ÿ]lÒ×·*p-DúðgzópñO*2Wáÿ¯ÓMáBeZ´2eVzÂç®D²HD%3x¾ ïyÒÀSX7ÝÐ»ZcÜQð;ßñ=ÜQÁß¯`ýndß5ìÔ$SÚî$=CIÌ$»Lþ=Ó_.¬nw>?{TPÓß~?]¼¾ûU¦ÿ=J©3¨%@éPùtÜÁù¤w ³&Íæ$oä¤%b! %Äï=¬F
¸³¿éXÌàÙ”ÙÒV-á»EØb¶|âuIhÖâ}:$ksgµ×îI¶||_`+RxFjÌ¶Lh¸ÂÍÁ°T|Ô½#WÉ¼÷öîmè>¬W³YîÕT°OEÆB8·{E®jX|fðüÉ5(rß5ÉäÜÓ:c:ÍÆ¶¦u3’/CõU%3åÕ|ÞVÉ-)yò5Y·°Ox4å
EÚ.yÊþ» ë#(bC; çH¸²þì¢ó!(èüepa2á·Âµ$#,-CØ¸Ú¥tÏµ¤93p¯kÍ)èe]õ¹eíG;bÔ&÷Ìdz¶ÕJc:`Ië*Ê»eÁñHÄ=îh½N*F ÕÄ1ðÌÎ¹4YqRfÅ!ëd6õ5)¿&é¨Î[ïÎHo)(/ïHSæÎS¥”2w-2YèT×¹UÅÑðýH9V
éÔ$óÇÇ¡ÄÄ!EªËº;zòRÈ>Là¢ÖË JHcj&ëj ~dLO¸¾P×=Âl|nL$BÞ£ “Ò!,a ùEa²A«ÓÚ-$Dn.S¦ùÀ%y$· º£A©Ç$wÃÙM2E”
“ëEá6Æ¡”ÌÔÃ|kÐ×#®ÌguÒSA~aÝpÄ ÅäätþÀîë«öRJ|ú*ò+¯%^ó^Çýü2 (Ãäø#Ùi8µ=í{³/Xö¼¥¾í|Ü
])¬ÇÅ/=GQðÈé¹;¯`·Yõ’IpÜGrF®¡gûqQZÅkYä]ª%WT»Îzî*çsàÌØ×$ñ`d#¿.]i~í!{ÝÇ¨µE§aèPe¨º~ay}¤=½:Â5óçü«ÈÜ÷²Ì]¶t×ÌÎl×m©¼6ÊëyÓ6yëHÔcÄ½ ¢Ù°57¶kòi¸Yí7§5«#0’~ùNjFX:Iü;>ÛäFõÂöÞôòÉã{U*þ¨À³¨dð-¨?Ø&]o¼`Ýv-í;c}£ºóÄà%^ïJÄ±áÊ)6ï±ØStÏKÎ³«5Î¯é°-4÷ÀPþsmm7i©cw’A%ÞÚö}DÝ$áÐÌ åJeFíÆ°õc·«éÆöjìkFFzñúªª×¼£÷ÝR¯ÉÓ¼ó§ß$¿kù%?%/|d*x8ßVMÝ@`É}@8¹ï×÷Ñ4R)D£ªê”é^[+ëU¡«·³n·1¿!”C>GÔã55*è$1Î#ækW½OÙæØí`~i|¶aÿã¼Àzè-×
T=ñôxM¡»îjã³Hã3LM[Ïow£«b}EHYKÒ¸Ìf+ªf~fkÌ}ËC¶,^W]5ÇKbk#?Èl87³ÕÐöÍáÑ¸ÇfNºµÓ3ÇFYÝüùðÐfÂ¶Å¿âì²e9L3ð9¹ñüú·¸%ZîægMÙU.
{DÊRøÁxÍ¦qÒs°º£Ðúüxi+3ò÷r6wsü£Ýùñ1Ðqv|©dpÑ>ßËÝz$”+^£§±T·8±µvEù»~÷ÜÓÜöµïÏÞ¹®”Éõ
Õ2ÚU ñz2`¦±Ú´?ï:ñÃ]dV½*ûÜÙ1ÙÂ³Å°÷³OìÕy2.ã;fYÁÃýbå´}ë-½!¶,{ÕÓV¶T ä5-áÕ8¬Ìözn·ñÚpè«W|æ¾ãÚ3$¯m)IeibôkâHé vÜ)ºxåPçåÉÞ8íòR|¤ã»(&«d¸Ç%·;fÁÅÛ)¦=YeJ)Éuwö§¯ßÉôÍ`6tY¢Ë(H¤,²Jý=$çUÇakõ@QbÐÏÖ¥»ÿ£Nêp_%¿¨:È0jh)¯Ì*©ûïåg´ÎAgÏËé5§jF~ý4E5
endstream
endobj
11 0 obj
>
/Annots [ 26 0 R ]
/Contents 12 0 R>>
endobj
12 0 obj
>
stream
xXKoÜ6Ö’·@_ÊºHh¾%yÞµ³MxÑÆ·º§54(ò·úûqHi¥}ØÒn±ÐJ”©Î793ä¿=Âù=Ýó×+¼KÉïÿà7÷GJHÃ!Ôh+´×þ3D¸Rh¯ñÓQ©öNHµúì÷Ïüâå×aüÅââÿ§Ê¨fË8»dcö]ãW°×¸±Ú¯Ð>f3¦Ñ2Ã[x*Ø2ãÍù>WZh(l)É¢)ÂµÉVZQúÕgd²ÛËdïµ0µÉg0eÈ&ø2 æ¸Ø-+!ôLq
´Ü wk1±7|?ÅÄ[ø£²sv=¼@Ï}¤-I^Ð¬Ië£tö2sM³[@ó(¸p¶5Î÷EÎµU&`kÔd Ïf ±0(^YDöÚÃÓÿf*Ñÿ’ µ
²’Ô?Ë^±o0:ø,¯2öËäá mH¨G-nÃ£Ý
:ØêRØUë|(ØÍÊ¸Ï A?l¡y¬3ó¶²hÊì_öÃ6tôóåj ¥àB|F¾°wÄÉÂg ý-Kz×|À-Ás¼¯òÚ_¡û6_%K”ïà)ôG
cÒ9!t¢ÞÈ¨ychZûûÆy×¾ÉsÒ;×9ñçkÓÓr6ì]Z¡%HÕx3¸[[íÁmfG+BÐ%NÎbªaóæêËÉºÆ¤öÌ0¯v$WÛt¶izã{yó$6ózn’»ÃÚ[³&!øF±A`p¦+Yr~Yp÷+~Âõ7%Jíùgìx%ªåOþ!|FÑk|¦Ãg)üói
,W!/¾Ú
oils¹Z;ã1;ÅeA¥e
/yÚ^ªeµ¶zÓËªD£&Å·l^Ïoa©ÂLÖÔ¤dµ}Ãí£1°{àÌ¥0yÉ)·¦Nhä I9gßu÷Zw¤È|¬ÒìôxH.Ncr¡wÓë¬ûñBÂ5¦°-.5G>Mý2wþ,-sçÕlmZbwýw(å ¨°kÎ{a7¦Âk°ÛÝeüTNI¯òé{]Òééú~®),ö+Õ;íGkÚÁR”w ¬mAÙvt¶%ÖþÞöéÂ¯·Lïo_[ÚgJ}mQöíVe7TÏ`_K>ÄmQöí1¯Ê>+©¨LX`_K>È-Q!Õ*÷·{CÌí3©Ú¾ sÿZ¢@uXè÷¶P¶Q*î!§²°-ÈâÁ¶(Mk0ÿ_ËreqzgYÞÊf¶Íç#xA9lK¢ôTÑÓ©K ×x#ý¼DÄºMINßC¡Ac!k0·ë%ÅÛÙÔú Õág%¨éDS¦« Ò|Ô-]ÏU{A¡56·?E§t¹u¾¦

T:rÂ%ÈW#í.æWÓ>ôo]_Õ]kGÌRúÑ[Km·Mcæ®Ï}¨íñ&:”[4zjï&¥±Ü meÇ¯îÅÐ’eh@*O¤LVÂ
×Îe¦ýÄÕ&VAÊ®Á¨;î½I{“uµ1u£·ìe :®,2²Æý«@Pö°[¦éña,}°cOM¢ Ò§&»
^É)×Zedð±yöùR
7ÚüöH>ö£Ó`²ýó”ß’vD²¦d± õ´dj3äYÀu~ªz Ìsª`$¬ìÐªî×iG>£lÂE.ëÐÆÂ! Í%.í[¸ ÅUhØ×uzþÌB”CmÀ¥çädiz¬®YU·ó0iaª0ùûM^O9ÏG¹úu.90-o?sXÓÄÏË©(ªÏäbìøF+^ô5=ËpØÐ6~ê0!9.&{t(ÊBIn£®HÏT_ãmÌ·íû¬§ûPAÕçÁÁÑ¡(Ø~0ØL¯LÂü’¢GÛöÈ`3=fÙdðJ[ýïE¥?a(*µÌLÏ

ÝHýÂÿööY#Wg|³Ñ!ÂÜ£98ýã3Tì#º`Ä£#áî0ýP²%#OfýÄTÞävéÜ{Ú5¼·Lò{ßcü|¦MïÍ¼ôS°¯ ýêì5úaÐÿ úØ
endstream
endobj
19 0 obj
>
/Contents 20 0 R>>
endobj
20 0 obj
>
stream
xµZÏoëÄÎÂ«.H
+ïxük:NÜ¶@J#ôº{°CÝã-ø÷9ç;gÆãØÉèª½=óûûÎ7µé7&«ê&ýófÿ¾{°iNßI_~Kï_nþÌÐ·ø÷ÒîÿÒ¥Í*kÒÆÕYmôå×4ý:Ù’U²£ß.¹KÉs²_¤ôKn§dtôKrºg&yHô}G?kY%z®MÜ”]üüu²¥URÒ?¼I¸õó7´ÞÒê;Zkèò~ãä=}ZCÚýXÙeC·XÜÒNw%-,évi=âËoÒßÉèô§WÝtË-ßB¿;ÙCç£ ×¦&mh5}½½+u×´oËË2ºðnÍ7·0-æ+·z¶ÏMRÐOEQ`³yå|Cë½Ø59õ{A÷£Ø!N´G;,ë-=W!{¦%r¼}ÚÑU¶W·*!Î¦ûÞÞ~xµÝ¥Ë°{¬uÖï,{íøëÍ»ÇÿäéÿTj]e¥Z5Aêçt`ªs/xÙgv´Úh-Z¤Ô~üöåçÒ¯Â:_©²ë°P(Ë8ó3(¯³ÐÞÝ å[Í:Ël·ª7{â@dà´c+
So5VXÚ½LÌDAr5TØÏi¶ºµjûä#kç[l
Roñ:èsÂÞFÏÈõÊjXH?©½¨À¬(~LGOðÀóGkäÉNkmã=8ÛÂze²Õ ¦´c)rquø
Ç©µ38¦1eOZ«ÌÚ&ª-Åe¯õpº-4ºoa¯·ÕMfMëÜFâ[Tâh/yF¥3A ªWQÁ|©éé`¶hÁÁØH_½¦&~Ìª Â3öF`«äûÔúÄåý.y>UUG²Z-§$6ÀßzÜâ~ÜFÜYºW)°-¹Ìj¢=X¢äYò-Ê$§åÙ hA»Ì·±,¢é°ø~£ô}ÝçÛ »%ÁÆþ,
C:(á»”´Cçûk¾µEÁÚs_³¿8:÷ñZ£°õ1h¿e¡ á¨’½|¹huómÎc²Þy×ãÖèÜê{ VÙ+è2µbL¾VÆDÑi÷Yæý·ïÍ·ÒÄô}Pû:%K/eìÜK6MVÐ_íÄ4¤tÈ)ûÆ2½Ì ôJü-éHcø«uY{
âþ
Ø8P
jô^Õ²)¢¶Þ79ù[X7d¡ÿ¹»Ê³f@îÓg¡Û)Pþ8Ã¨¢_ïÚfeÙ¤Åª¤_;ÞC”»Ü3ÿJWPTytÐþ+Þçä 8nÀ2ªÅp²ÅÝr5GõßIDãï
}vXÍ¹¸Òý×âì,¨½ëëm§ß>>@úÄÔGÔ”w«ØRMÈaû,¸g8Í·ÓÖQÍÕ¨c_iÓV÷Çé8Na¸±öçl@6ÄgPJ^ÏPªxfpï’öo°4/¢Ã³²ïfTá¸ïküR^`fC7lkxûÅxeç[jÅ¢NVzØ¤¿ï§Å*¦GT^jû&íÓQg~ëõÙ$nþÙÝ:ÎT±´£baS&¬ÐÔæ:Á¢¥’8,d (þcå×½P;x>ðU”ÀØ52ßÓÙ&æ~Ôùä¹Iég$]A¥£[>;¦XæÇâ¡04#lï®cû|«ë¸8Î4’Ä`ùtØiÞû.©Ïê£§¦8}¥ýÍ-e»°Ê{Ä{úêv§,§¨Póóí¬LKÓ}ùµªQZBeüâ´cG×Ð}£kµN#jæ¾^²àjësH{Oé;W#_T
==ùÊ,!mcL¹T^ájrâ£ù¤³W>ªÓ=bÊ»úÑâfR{$ÄN=q^´.¿Rxæä5>#¬çK£§8Ì·ÙT©TI59±qìSkÄã³ÚÉ¹rì/îKÝÃUÑhSeY%£·bQ¾²¹ÉYv¢ð=¿¹?æeÛîåMè>Æh*Ï¼§Ò¦ý’úÿ×ÚìL4=Ä÷/wN¡p#©

-_s¼#5ÒÙ´Òº!¦Ø¬)MiÌØ@å½Êa©+ÛxÌ¹¨rñÌ9ì¾d¶V¬9õuÆÐq¢áôÄú£ÍoÁÓz8’göu©mM6õÁT 4rX´ÄxÉ6)N´Ã0E×ÞKç^Æ£Nò¸ô¨×°SÍRmÜ9äåVã. =ZuÈÅ±4TjË%RfqÚaA3PEÚr®”«U¬kÄ¸» n2Ñú¢-»’X-Êÿ©øÑ’´©üêaBIp9Æjö¼5s¥Í[â$ç3¶Ô¶wlj¹ ï9®|½[°ãx¬ºêá¨+é]hNV*zkE+lC£Õ±ÀäT¹>û^ ê ^CûX-N©bÆ³ZxyAZPõ.x¬i® ¤+ÇÛQåAä”k/LÓ±`ìð5û¼|Wæ]§Û(£ÌÛ’úúw´
Ò2íñ¬¬z6¿d>Z4ÅeÇ[föjkëº×¯H¿P.Ý;UI¶/9ÒV|µ¾vÛwêA9±IöH@n®XØã6løk7®e¸rK½GZëN÷°4A¤¿äªQÎW×Ça=`ÈÏT ×lfx^kÞ5ýÛ;ê®ýºz©õ2åïû.ßºÊ¾Ëìz·ç}èYwXs·Äö¸ôñä,:Á{Rcß¾D¤_à_þô’ßÌºm¸3:ã”Ó^EpºIwn÷ÖÂs;_ÇzW|ïK2èLé«
xÏÎXÇI^F
jÂw¾g¦-ÏÞ¸}£¦bÎÛ/Ò?JÊÐÿ_aVså2|CôÜ0ÀõÇø±ëÖtj Á
{×Ç+ÑþÐïk®ú
GúÖ×¶ã[ÖfóÆ¢¬á|ÍÐ»Èâ×ä-k ß±Qùõ£l7iFÂqë!rCÖÁQíóDXC*bÁ}PA£µîéùqÏ}AÙohô595¡k$Td^7º¡4c*³AÊpKtÑi½sc25ìrÔ“cetiIYx¯¦lRð¹¾1Ø½Ö¶|à=6³XÏbü¾`3qA5 Gqã£ æ;oØ§³[ô£ÁL¸ß%*o’4Ô>¾ÊÙ_¥nÙ¹6XmøzsAíz¼¯V&xºûÔsN©nøvE~O[p5TR¾°7åïy|kÏU[«áµúIî¿¤6YP@[¿çRä¸àãÔß/ºÍÎ°hqF_3)Ù
S½@-Èñß”UP[×¤õ&¨û] »öÞeã§¢ÚáÎvH4å%´ÅÆV@ÜÈqY:l?ÝÐ8¬:ölåh7¥í9øÑÔýìMËó
endstream
endobj
23 0 obj
>
/Contents 24 0 R>>
endobj
24 0 obj
>
stream
xMO=Â0txS~ÅºÄ×hZ±´j¡âb6q+Ü¬ßqÈË}¼#8ìZfx*`¼vHÈUî¨yBýÏ®èw“ê¬wlÚT’
0H.GJ%{*§¤åtd^j¢=Od1³$ÞÒ-döMäÄsjKf*&£Sps”%ÝuÏ7zOvð`kMßtcïÝþþ{ëý3Þ´/ó6+7
endstream
endobj
25 0 obj
>
endobj
26 0 obj
>
endobj
27 0 obj
>
endobj
28 0 obj
>
endobj
29 0 obj
>
endobj
30 0 obj
>
endobj
1 0 obj
>
endobj
31 0 obj
>
endobj
32 0 obj
>
endobj
33 0 obj
>
endobj
34 0 obj
>
stream
/CIDInit /ProcSet findresource begin
12 dict begin
begincmap
/CIDSystemInfo
> def
/CMapName /Adobe-Identity-UCS def
/CMapType 2 def
1 begincodespacerange

endcodespacerange
1 beginbfrange

endbfrange
endcmap
CMapName currentdict /CMap defineresource pop
end
end

endstream
endobj
35 0 obj
>
endobj
36 0 obj
>>
/FontFile2 38 0 R
>>
endobj
37 0 obj
>
stream
xíÏÙÓÆáßÒ´¨ìR*KE¶-ÚÐB%»ìEYÚd+eK)Ä¿Û7n;3ïêyfÎ;sÎÌ3§îÓèÁöP÷H6¬áè±FöxOôdO5ª§{¦gÝÆ6®ñMhbz®É=ßMéÅ^êå¦6éÍè^íµf6«×Ýæ6¯ù½Ñ-è¶¨Å-iio·¬å½Ó»½×û}ÐV¶ªû¨û¤ÕéÓ>kmëú¼õmhcú¢ÍmikÛÚÞvÞïó÷`W_Â øínO{Û×þtûj ¿¨Cî¾íHG;Öñ¾}×æ·óÇ~êD?w²SîLgû¥_;×oýÞù.t±K]î®ôguµ¿û§k]ïFÿv³[ý. pÇ9,Ò
endstream
endobj
38 0 obj
>
stream
xÍ|TÇÚ÷Ìs^¦±.M4″(½Ð¥ uaØ¥,²bÇÞ±£QcÃ$Xh&11FscÔÄúææ¦ìð=3ç,,Üû{ß÷û}ëÙ3çÿÓyf0BÈU#¦¥eGýi9Üùì¼mYðò’«ÂñpÊaÑ¬¬ÿ
!ãMùe%ßVÿóMDèVhÍeÈ>Hrk×âÊüKÃÝÌpÝ¡0±P¯Õ SÇ¬G(²7Ü¬®³à:¨°Ä2ëÜõmëY@CWlÊÓN¿Sô¢n ½¾%ÚYeâ$¡þÐ_Sª-ÑÏiÍëÞù_)3-ÍPBDö¼¬_VQ©ú®)¼Á3)RÚ]ä3¹ò/ ¨R©$$â×HÕîÝwPz~E#Ms³Êúàí%øö4vßºäD9wRÚàó³áìÝÄ^bZs3ã5b;¸ÛßíÝÜÜ|»ùxSVSfSFÓ¦ô¦QM#9ÞÃÿªT uGärEn`Q ¨F^Èhû”?ÔµGO ¨#ðÔuA]ª?
@(£n(uG=Ð¨’
E½P
G½Q”Q_ú¡þh ¡Áh¡á âP

8~O!Kèq²jñnªÝNo£¹¸Ûpêv¼(í¤&ð,ä>ÃQ}»wìëã×«#»àvê0¸×¯¿:RÍ.Ãp4@ EJò9ó§èéÊ²|Ù¥o7äLÝèo}¯”øNôÁ{ÎºbWúc´Ñ²Ô{fýwy,4 æ”#ú§öíY[ïHèmww¥M2aÉH:~BÊCW¯;x¨kMÓ©åí×>¼víÒÆ7:¸iÓAkà¡ÍÜ¸épÎÓ§¯_?}æºðÅ½©Ü®~å³ëg^¾öZ¼yoN?Q0æ:V$ÿwÒ¸êÀ_¸Þ9³íð0Ü?0Êß7Ð;´$·¿§¥^Ú1iPB·Ìruî]úËUa¡òTa¾9oe8lÓ^|dÇÑ;>úVÐ§>àËûÖÏÆ_-ùV?´2v÷é JÊ¦çný”ý%CQÑÂ¯¦½>âxîÜÁûd×cÏÖÓ7dð7¸è&¨=½úûªØ©|ýÖë+++WÒ7Jð5uøZI®Î§ûè~:ß8öB?LïÕÏKí)Dù±ÓÂ³g¯¼që}#×àIx2^`Ì-¡!t’ÝECØØÎB2:ÈÂnØ!Ø;Ð[
éûK$¹tOßvíBÏÇãitOè2Û?~á¥×è”umÆ§f^ÃUtÑ5À;1(à/ ‘D
¶(5IÆ÷¨Ã:êïI¢õÒ^ë%¡Ï^¡Ì,ýoE·!; vÃðP ËJ;î¸pÑùÓKëÏáýÆà«BÁÌtè
ÐcðE)wògÏ@¨C?3ºöâÙøÈÄÄÈx[^`}Qs¬P¢ØüßG×Iß+ªl¾
ùMöwÁ´ÀÁ¿#ùaÔ+/_qý÷ß¯ßøí·D3qN§
ô(}6äá¸ðVZH×Ó
´Ñý
µíõTT¤Z
TGúbÕ÷ôxäÜïâgçýØ8ÛÈúVAß/ /Ôy³þQç pèõÓÞ|å_ô’?úÐÛØ´o]f^=wÁjq:v8ä«³×é¥v®tÙ)º¿¿Y{Å#k Èé
øO¾®rài´ÂòÔ=qÜ Z’g³Þ¾¹mÕÓ/Z6¼§wÚµfÅîýuÙ½êv-]¹ÔU/Õ½rhÙóWë/ßÄë6ÛÞð|þú
VVÏóñ ¨i m{ÚÉ&S$wHa1íKÆ[w~j}^H>Q3ú7MßPßèua’Èà vdÙ21¼|}¶p¾Õd·ukxUêµ&úí¤sz½ãÆÅk·m[;fNïéãý4+(þv÷’ú’cxMíçÎ^~f¼ÎþÜ?(FH+9pä9ÆçA8ùòù-?0töÝïî_ùúwGìÌÐ»Tä=WxéìÙKï¼rþáÑ£îmú_¸OÁ5øÙ.]þÐég ÛvÐ’È1á.
ÙJí/zZ]·n4
ÉÔ¸^ês
O/f¡øl8«åAÄ®Ýb^ûÄwÈÄµ®eGðÜ2SU©lnîö#ÿuëóÖo¯YÿÅ¹s·Öá{ÛóÔ±cdFÍÖ5Ë·n}·ÝÅÝWnß¾²ûb»ÏÕ¼tédÍsL_’¾0ËÃBT_9l?&ÆË~Þ SìÊ}ç[ÐÓ¿è-zoÄ®½kEî³GéçÕ55ÕÕËj]£Ga×»·±.£{é,Ñ¥Ë_úb,*?|TÉýê5È
¤R]û, ¶k¿ß72>!¢o||ß¤¤oHI809c±t°¡jÍJÞv@JÁ2LD¢-U.RRû ÏKçÐ)Q

Источник

Метод ускоренного старения при повышенной температуре

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

2. УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ РАБОТ ПО МЕТОДУ “УСКОРЕННОГО СТАРЕНИЯ”

3. ПРОВЕДЕНИЕ ОПЫТОВ ПО “УСКОРЕННОМУ СТАРЕНИЮ” ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1.
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

2.
УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ РАБОТ ПО МЕТОДУ “УСКОРЕННОГО СТАРЕНИЯ”

3.
ПРОВЕДЕНИЕ ОПЫТОВ ПО “УСКОРЕННОМУ СТАРЕНИЮ” ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ