Ускоренного старения при повышенной температуре
Срок
действия с 01.07.1983
до 31.12.1985
РАЗРАБОТАНА: Всесоюзным
ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательским
химико-фармацевтическим институтом им.С.Орджоникидзе.
Директор Р.Г.Глушков
Руководитель темы
К.С.Шаназаров
Исполнители:
М.С.Гойзман
Р.М.Шакулова
ВНЕСЕНА: Техническим
управлением Министерства медицинской промышленности.
Начальник управления
Х.Ш.Чибиляев
ПОДГОТОВЛЕНА К
УТВЕРЖДЕНИЮ: Управлением по внедрению новых лекарственных средств и
медицинской техники Министерства здравоохранения СССР.
Начальник управления
Э.А.Бабаян
УТВЕРЖДЕНА: Министерством
медицинской промышленности 5 октября 1982 года и Министерством
здравоохранения СССР 30 ноября 1982 года.
ВВЕДЕНА В ДЕЙСТВИЕ
Приказом Министерства здравоохранения СССР и Министерства
медицинской промышленности 18 апреля 1983 года N 430/224.
Закреплена за Всесоюзным
ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательским
химико-фармацевтическим институтом им.С.Орджоникидзе.
1.
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
1.1. Настоящая
“Инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности
лекарственных средств на основе метода “ускоренного старения при
повышенной температуре” составлена в развитие пункта 1.2.1 ОСТ
42-2-72 “Лекарственные средства. Порядок установления сроков
годности” в целях введения единого порядка экспериментального
хранения лекарственных средств при повышенной температуре,
проводимого для установления их сроков годности.
1.2. Инструкция
распространяется на лекарственные средства – субстанции,
представляющие собой вещества с установленным химическим строением
и готовые лекарственные формы, содержащие указанные вещества в
качестве действующего начала. Инструкция не распространяется на
растительное сырье, полипептиды, белковые, эндокринные и другие
препараты биологического происхождения, не имеющие установленного
состава или содержащие компоненты с неустановленной химической
структурой.
Примечания:
1. При проведении работ
по увеличению срока годности лекарственных средств с трех до пяти
лет использование метода “ускоренного старения” не допускается.
Такие работы должны проводиться согласно ОСТ 42-2-72 “Лекарственные
средства. Порядок установления срока годности”.
2. В случае изменения
упаковки лекарственных средств, имеющих утвержденный срок годности,
метод “ускоренного старения” может быть использован для
установления срока годности, равного ранее утвержденному для
данного препарата.
3. При работе с
антибиотиками и их лекарственными формами метод “ускоренного
старения” может применяться для определения первичного срока
годности нового лекарственного средства либо подтверждения ранее
установленного срока годности в связи с изменением упаковки.
Первичный срок годности, установленный методом “ускоренного
старения” для антибиотиков и их лекарственных форм, не должен
превышать двух лет.
1.3. Метод “ускоренного
старения” заключается в выдерживании испытуемого лекарственного
средства при температурах, превышающих температуру его хранения.
При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в
лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со
временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при
повышенной температуре промежуток времени, в течение которого
контролируемые показатели качества лекарственных средств
сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок
годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности
при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить
время, необходимое для установления срока годности.
1.4. По результатам,
полученным в процессе “ускоренного старения” лекарственных средств,
можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру
хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности.
1.5. Срок годности
при температуре хранения связан с экспериментальным сроком годности
при повышенной температуре
экспериментального хранения следующей приближенной зависимостью
,
где
коэффициент соответствия .
В
настоящей инструкции температурный коэффициент скорости химической
реакции принят равным 2.
Примечания.
1. Приведенная
зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4 кратном росте
скоростей химических реакций при увеличении температуры на
10°С.
2. Настоящая инструкция
не исключает использования в отдельных случаях экспериментально
определенных уточненных значений коэффициента , а также прогнозирования сроков годности на
основании более строгих зависимостей, например, уравнения
Аррениуса.
1.6. В табл.1 приведены
значения коэффициентов соответствия для различных значений разности температур
экспериментального и обычного хранения при 2.
Таблица
1
()°С | 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | 60 | 70 |
2 | 4 | 8 | 16 | 32 | 64 | 128 |
Примечание. Обычно
принимается равной 20°С.
2.
УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ РАБОТ ПО МЕТОДУ “УСКОРЕННОГО СТАРЕНИЯ”
2.1. Работы по
установлению сроков годности лекарственных средств методом
“ускоренного старения” выполняют организации, разрабатывающие
лекарственные средства, или предприятия, их изготовляющие.
2.2. Для опытов по
“ускоренному старению” лекарственных средств должны использоваться
термостаты, термошкафы, климатические камеры или другие устройства,
позволяющие автоматически поддерживать заданную температуру
экспериментального хранения в течение всего опыта с точностью ±1°С.
Примечание. Могут быть
применены, например, следующие устройства: термостаты ТС 80 или ЗЦ
1125 М (СССР), термостат TV-51 (ЧССР).
2.3. Изучение образцов
лекарственных средств с целью установления сроков их годности
ведется в таре и упаковке, указанных в НТД, а для новых
лекарственных средств – в таре и упаковке, рекомендованных
организацией-разработчиком. Упаковка для гигроскопичных
лекарственных средств должна быть выбрана с учетом данных,
полученных согласно “Инструкции по проведению работ по изучению
устойчивости лекарственных средств-субстанций к воздействию влаги и
других химически активных компонентов воздуха” (И-64-15-77). Если
лекарственное средство выпускается в крупной фасовке, то его
необходимо расфасовать в меньшую тару из того же материала и
аналогично укупорить.
2.4. Наиболее высокая
температура экспериментального хранения должна обеспечивать
получение результатов, необходимых для оценки сроков годности, в
кратчайшие промежутки времени. Однако, эта температура не должна
превышать пределов, за которыми происходят изменения агрегатного
состояния лекарственного средства или разрушение упаковочного
материала.
2.5. Рекомендуются
следующие предельные температуры экспериментального хранения:
для индивидуальных
веществ 60°С;
для таблеток, капсул,
инъекционных растворов и присыпок 60°С;
для мазей, линементов и
шприц-тюбиков 40°С;
для суппозиториев и
аэрозолей 30°С.
Воздействие света на
испытуемые образцы должно быть исключено.
Примечание.
Экспериментальное хранение индивидуальных веществ, капсул,
таблеток, при наличии предварительных данных об их высокой
термической устойчивости, может проводиться при температурах,
превышающих 60°С.
3.
ПРОВЕДЕНИЕ ОПЫТОВ ПО “УСКОРЕННОМУ СТАРЕНИЮ” ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ
3.1. Определение сроков
годности методом “ускоренного старения” должно проводиться на трех
сериях (партиях) лекарственного средства. В отдельных случаях
допустимо использование двух серий (партий) лекарственного
средства.
Примечание. Не
допускается проводить изучение лекарственных форм с использованием
серий (партий), приготовленных из одной серии (партий)
субстанции.
3.2. Температура
экспериментального хранения () должна не менее, чем на десять градусов
превышать температуру хранения ().
3.3. Наблюдение за
качеством изучаемых образцов лекарственных средств должно
проводиться по показателям, предусмотренным требованиями НТД.
Показатели, которые в процессе хранения не могут изменяться,
контролируются только в момент закладки лекарственного средства на
экспериментальное хранение. В тех случаях, когда методы испытаний,
предусмотренные в НТД не позволяют зафиксировать изменения качества
лекарственного средства, происходящие при экспериментальном
хранении, целесообразно проведение дополнительных исследований,
результаты которых дают возможность принять научно-обоснованное
решение при установлении срока годности данного лекарственного
средства. При этом соответствующие методики (при необходимости)
могут быть введены в НТД в установленном порядке.
Примечание: Распадаемость
таблеток (капсул), снижающаяся в процессе “ускоренного старения”,
не может служить критерием установления срока годности, если
температура экспериментального хранения превышает 40°С.
3.1. Показатели качества
лекарственных средств в процессе “ускоренного старения” определяют
через промежутки времени, эквивалентные шести месяцам хранения при
обычных для данного лекарственного средства условиях. Необходимая в
этом случае периодичность контроля показателей качества в
зависимости от температуры экспериментального хранения представлена
в табл.2 (А=2).
Таблица
2
()°С | 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | 60 | 70 |
Периодичность контроля | 92 сут | 46 сут | 23 сут | 11,5 | 6 сут | 69 ч |
Источник
Температура влияет на скорость химических реакций. Как правило, при повышении температуры скорость химических реакций увеличивается.
Зависимость скорости реакции от температуры приближенно описывается эмпирическим правилом Вант-Гоффа. Оно читается так:
при повышении температуры на 10° скорость реакций увеличивается примерно в 2-4 раза.
– температурный коэффициент скорости реакции, принимающий значения от 2 до 4.
Если же температура возрастает от t1 до Т2, то для небольших интервалов температур правило Вант-Гоффа выполняется в виде:
, откуда .
Правило Вант-Гоффа используется в методе “ускоренного старения лекарственной формы”.
Метод позволяет определять:
1. Срок годности (время хранения) лекарственной формы.
2. Условия хранения (температуру, при которой обеспечивается заданный срок годности).
Под сроком годности подразумевают время, в течение которого препарат сохраняет 90% своей фармакологической активности, т.е. время, в течение которого превращению подвергается 10% действующего начала (лекарственного вещества в лекарственной форме). Для некоторых препаратов эта цифра составляет 5%.
Для определения срока годности лекарственного препарата образец препарата выдерживают при повышенной температуре Т2 по сравнению с температурой хранения t1. Повышение температуры ускоряет течение процессов, приводящих к потере активности препарата при температуре хранения.
Температура опыта выбирается такой, чтобы она не вызывала дополнительных побочных превращений и была на 10nвыше температуры хранения (n – целое число).
Итак: t1 -температура хранения лекарственного препарата;
Т2 – температура опыта.
Т2 = t1+10n
Определяют время t2, в течение которого превращению подвергается 10% действующего начала, что соответствует массе m.. На основании полученной величины рассчитывают скорость превращения лекарственного вещества при температуре Т2:
(1)
– константа скорости реакции превращения лекарственного вещества при Т2,
– его начальная концентрация.
По этой же закономерности можно было бы рассчитать скорость превращения лекарственного вещества при температуре Т1
(2)
– константа скорости реакции превращения лекарственного вещества при t1,
– время хранения (срок годности).
разделив (1) на (2), получаем: , откуда .
Далее для расчета применяется правило Вант-Гоффа: , но Т2 – t1 = t1+ 10n – t1 = 10n, следовательно, , откуда
Было принято допущение, что γ = 2. Для более точного определения срока годности данным методом необходимо экспериментально определить γ для данного превращения.
Более точную математическую зависимость скорости реакции от температуры устанавливает уравнение Аррениуса. Эмпирическоеуравнение Аррениуса имеет вид:
– константа скорости, Т – температура, А и В – эмпирические константы.
Уравнение показывает линейную зависимость от .. Аррениусом было установлено, что график этой зависимости имеет следующий вид:
Рис.1.
Для нахождения физического смысла константы А уравнения Аррениуса используют уравнение изобары химической реакции, устанавливающее зависимость константы равновесия обратимой химической реакции от температуры:
– константа равновесия обратимой химической реакции,
– тепловой эффект реакции.
Если принять, что , где – константа скорости прямой реакции, – константа скорости обратной реакции, а величину рассматривать как разность двух энергетических величин и ,т. е. ,то сделав элементарные математические преобразования и приняв некоторые допущения, можно получить:
– уравнение Аррениуса в дифференциальнойформе.
Дальнейшее математическое преобразование дает уравнение вида:
– аналитическоеуравнение Аррениуса. (см. вывод -учебник В. А.Киреева, §198).
Сопоставляя аналитическое и эмпирическое уравнения Аррениуса, получаем, что эмпирическая
константа . Величина Еа – энергия активации.
Если в аналитическом уравнении Аррениуса константу В заменить на , уравнение будет иметь вид: и его можно записать так:
уравнение Аррениуса в экспоненциальнойформе (е – основание натурального логарифма).
– предэкспоненциальный множитель – величина, пропорциональная общему количеству столкновений всех молекул в единице объема за единицу времени.
Аналитическое уравнение Аррениуса в виде обосновывает обратный характер линейной зависимости от (См. рис.1).
Физический смысл энергии активации.
Условием протекания реакции является столкновение молекул, однако еще Аррениус указал, что не каждое столкновение приводит к химическому превращению. Столкновения между частицами, приводящие к химическому превращению, называют эффективными.Они возможны между активными молекулами. Активныминазываются молекулы, обладающие в момент столкновения необходимым избытком энергии по сравнению со средней величиной и способные вступать в химическое взаимодействие. Среди молекул при заданных условиях всегда имеются молекулы, обладающие избытком энергии, достаточным для химического взаимодействия – активные молекулы.
Число активных молекул N связано с общим числом молекул в системе No соотношением:
В это уравнение также входит величина Еа.Дадим такое определение энергии активации:
Энергия активации – это то избыточное количество энергии (по сравнению со средней величиной), которой должны обладать молекулы в момент столкновения, чтобы быть способными к данному химическому взаимодействию.
Проиллюстрировать понятие энергии активации можно с помощью рисунка 17.8 учебника К.И.Евстратовой…(стр.284-285). Необходимо обратить внимание, на то, что разность средних энергий уровней II и I равна тепловому эффекту реакции.
Из анализа рисунка вытекает определение понятию энергетический барьер– минимальный запас
энергии молекул, при котором происходит химическое взаимодействие.
Энергия активации реакции Еа зависит от природы реагирующих веществ и катализатора и не зависит от температуры. Для реакций, протекающих в растворах, энергия активации зависит от природы растворителя.
Скорость реакции зависит от Еа.Чем выше энергия активации, тем при данных условиях меньше активных молекул и ниже скорость реакции.
С повышением температуры быстрее увеличивается скорость той реакции, энергия актива-ции которой выше (обоснование вытекает из анализа уравнения Аррениуса в дифференциальной форме).
В ряде случаев расчет константы скорости по уравнению дает завышенный результат. Чтобы расчетные данные в таких реакциях совпадали с опытными
значениями, в уравнение для расчета константы скорости вводят дополнительный множитель Р,
называемый стерическим фактором.Стерический фактор учитывает пространственную ориентацию молекул в момент столкновения. Уравнение для расчета константы скорости приобретает
вид: –
При неблагоприятной ориентации Р < 1, при благоприятной – Р = 1.
Способы определения энергии активации.
1. Графический:
2. Расчетный, основанный на измерении константы скорости реакции при двух температурах t1 и Т2.
(1)
(2)
Вычитая из первого уравнения второе, получаем:
, откуда
Определив константу скорости реакции при одной температуре (T1) и зная энергию активации реакции, можно рассчитать константу скорости реакции при другой температуре (Т2) по уравнению:
Источник
Ускоренное старение – это испытание, при котором для ускорения используются отягощенные условия тепла, влажности, кислорода, солнечного света, вибрации и т. Д. нормальные процессы старения предметов. Он используется для определения долгосрочных эффектов ожидаемых уровней стресса в более короткие сроки, обычно в лаборатории с помощью контролируемых стандартныхметодов тестирования . Он используется для оценки полезного срока службы продукта или его срока годности , когда фактические данные о сроке службы недоступны. Это происходит с продуктами, которые не существовали достаточно долго, чтобы пройти свой полезный срок службы: например, новый тип автомобильного двигателя или новый полимер для замены суставов.
Физические испытания или химические испытания проводятся путем воздействия на продукт
- репрезентативных уровней стресса в течение длительных периодов времени,
- необычно высоких уровней стресса, используемых для ускоряют эффекты естественного старения или
- уровни напряжения, которые намеренно вызывают отказы (для дальнейшего анализа).
Механические части работают с очень высокой скоростью, намного превышающей ту, которую они получили бы при нормальном использовании . Полимеры часто хранят при повышенных температурах, чтобы ускорить химический распад. Экологические камеры часто используются.
Кроме того, тестируемое устройство или материал может подвергаться быстрым (но контролируемым) изменениям температуры, влажности, давления, деформации и т. Д. Например, циклы тепла и холода могут имитировать эффект дня и ночь на несколько часов или минут.
Библиотечное и архивное дело сохранения
Ускоренное старение также используется в библиотечной и архивной науке. В этом контексте материал, обычно бумага, подвергается воздействию экстремальных условий с целью ускорения процесса естественного старения. Обычно экстремальные условия заключаются в повышенной температуре, но существуют также тесты с использованием концентрированных загрязнителей или интенсивного света. Эти тесты могут использоваться для нескольких целей.
- Для прогнозирования долгосрочных эффектов определенных консервативных процедур. В таком тесте как обработанная, так и необработанная бумага подвергается единому набору фиксированных стандартизованных условий. Затем эти два показателя сравниваются, чтобы определить, оказывает ли обработка положительное или отрицательное влияние на срок службы бумаги.
- Для изучения основных процессов разложения бумаги. Цель такого теста не в том, чтобы предсказать конкретный результат для определенного типа бумаги, а в том, чтобы лучше понять химические механизмы разложения.
- Предсказать продолжительность жизни определенного типа бумаги. бумага. В таком испытании образцы бумаги обычно подвергаются нескольким повышенным температурам и постоянному уровню относительной влажности, эквивалентному относительной влажности, при которой они будут храниться. Затем исследователь измеряет соответствующее качество образцов, например стойкость к складыванию, при каждой температуре. Это позволяет исследователю определить, сколько дней при каждой температуре требуется для достижения определенного уровня разложения. На основе собранных данных исследователь экстраполирует скорость, с которой образцы могут разлагаться при более низких температурах, таких как те, при которых бумага будет храниться при нормальных условиях. Теоретически это позволяет исследователю прогнозировать срок службы бумаги. Этот тест основан на уравнении Аррениуса . Однако этот тип испытаний является предметом частой критики.
Не существует единого рекомендуемого набора условий, при которых следует проводить эти испытания. Фактически, использовались температуры от 22 до 160 градусов Цельсия, относительная влажность от 1% до 100% и продолжительность испытаний от одного часа до 180 дней. ISO 5630-3 рекомендует ускоренное старение при 80 градусах Цельсия и относительной влажности 65% при использовании фиксированного набора условий.
Помимо различий в условиях, которым подвергаются документы, существует также несколько способов проведения теста. Например, вместо того, чтобы просто помещать отдельные листы в камеру с контролируемым климатом, Библиотека Конгресса рекомендует запечатывать образцы в герметичной стеклянной трубке и выдерживать бумагу штабелями, что более похоже на то, как они, вероятно, стареют ниже в нормальных условиях, а не на отдельных листах.
История
Техника искусственного ускорения разрушения бумаги под воздействием тепла была известна к 1899 году, когда ее описал В. Герцберг. Ускоренное старение было дополнительно усовершенствовано в течение 1920-х годов, с использованием солнечного света и повышенных температур, чтобы оценить долговечность различных бумаг в США и Швеции. В 1929 году Р. Х. Раш разработал часто используемый метод, при котором 72 часа при 100 градусах Цельсия считаются эквивалентными 18-25 годам естественного старения.
В 1950-х годах исследователи начали сомневаться в обоснованности ускоренного старения. испытания на старение, основанные на сухом тепле и одной температуре, указывающие на то, что относительная влажность влияет на химические процессы, вызывающие разрушение бумаги, и что реакции, вызывающие разрушение, имеют разные энергии активации . Это побудило таких исследователей, как Баер и Линдстрём, отстаивать методы ускоренного старения с использованием уравнения Аррениуса и реалистичной относительной влажности.
Критика
Методы ускоренного старения, особенно те, которые используют уравнение Аррениуса, часто подвергались критике. в последние десятилетия. Хотя некоторые исследователи утверждают, что уравнение Аррениуса можно использовать для количественного прогнозирования продолжительности жизни проверенных документов, другие исследователи не согласны с этим. Многие утверждают, что этот метод не может предсказать точный срок службы проверенных документов, но его можно использовать для ранжирования документов по постоянству. Некоторые исследователи утверждают, что даже такие рейтинги могут быть обманчивыми и что эти типы тестов на ускоренное старение могут использоваться только для определения того, оказывает ли конкретная обработка или качество бумаги положительное или отрицательное влияние на стойкость бумаги.
У такого скептицизма есть несколько причин. Один аргумент состоит в том, что совершенно разные химические процессы происходят при более высоких температурах, чем при более низких температурах, что означает, что процесс ускоренного старения и процесс естественного старения не параллельны. Во-вторых, бумага представляет собой «сложную систему», а уравнение Аррениуса применимо только к элементарным реакциям. Другие исследователи критикуют способы измерения износа в ходе этих экспериментов. Некоторые отмечают, что не существует стандартного момента, когда документ считается непригодным для использования в библиотеке и архиве. Другие утверждают, что степень корреляции между макроскопическими механическими свойствами бумаги и молекулярным химическим ухудшением не была убедительно доказана. Были задокументированы оговорки относительно применимости этого метода в автомобильной промышленности в качестве метода оценки коррозионных характеристик
В целях повышения качества испытаний на ускоренное старение некоторые исследователи начали сравнивать материалы, подвергшиеся ускоренному старению. материалам, подвергшимся естественному старению. Библиотека Конгресса, например, в 2000 году начала долгосрочный эксперимент по сравнению искусственно состаренных материалов с материалами, которым разрешено естественное старение в течение ста лет.
См. Также
- Уравнение Аррениуса
- Скрининг стресса окружающей среды
- Экологическая камера
- Высоко ускоренный ресурсный тест
- Планируемое устаревание
Ссылки
Внешние ссылки
- Журнал «Медицинские пластмассы и биоматериалы»
Источник